Nacido en Baltimore el 21 de Diciembre de 1940, fue el mayor de cuatro hijos. A causa del asma que Frank sufría, su familia se mudó en enero de 1955 a Monterrey (California)unos 150 kilómetros al sur de San Francisco. Antes de volver a California (San Diego)a principios de los años 50, vivieron un tiempo en Pomona y en El Cajon. En 1955 la familia se reestableció en Lancaster, pequeña ciudad en el valle Antelope, en el desierto de Mojave, unos kilómetros al norte de Los Angeles. A los 15 años, Frank había pasado por seis escuelas diferentes, lo que quizá contribuyó al sentido de alienación que lo embargaría en su edad adulta.
La situación de Lancaster permitió a Frank acceder a la estimulante influencia de los sonidos (musicales y publicitarios) de las radios de Los Ángeles y zonas aledañas, y sus padres le compraron un tocadiscos, disco, un televisor e instrumentos musicales. La televisión fue asimismo otra gran influencia: en casi todas sus obras hay referencias a ella, a sus programas, sus anuncios publicitarios y sus jingles.
Poseedor de una amplia colección de grabaciones oscuras de blues, country o jazz que influenciaron su obra.
Su primer disco lo publicó en 1966 titulado Freak out y destacan entre otros discos suyos Hot Rats (1969), Uncle meat (1969), Worst of the Mothers (1969), Just Another Band From L.A. (1972), o Zappa In New York (1978).
Creó y lideró una gran banda musical "The Mothers of invention" posteriormente llamados sólo "Mothers", por la que pasaron los mejores exponentes del rock y el jazz de su generación, un exquisito grupo de músicos entre los que destacan Jean Luc Ponty,George Duke, Warren Cuccurulloy otros.
Frank Zappa murió el 4 de diciembre de 1993, a la edad de 52 años, de cancer de próstata . Fue inhumado en una tumba sin identificación en el Westwood Village Memorial Park Cemetery, en Westwood (California).
